Арипипразол (Aripiprazolum) описание

Нейролептик. Молекулярная масса 448,38.

Механизм действия

Механизм действия арипипразола при шизофрении или биполярной мании неясен. Однако эффективность арипипразола при перечисленных показаниях может быть опосредована сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂- и 5-HT_1A-рецепторов и антагонистической активности в отношении 5-HT_2A-рецепторов.

Фармакодинамика

Арипипразол обладает высокой аффинностью к дофаминовым D₂- и D₃-, серотониновым 5-HT_1A- и 5-HT_2A-рецепторам (значения K_i 0,34; 0,8; 1,7 и 3,4 нМ соответственно), умеренной аффинностью к дофаминовым D₄-, серотониновым 5-HT_2C- и 5-HT₇-рецепторам, альфа-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам (значения K_i 44; 15; 39; 57 и 61 нМ соответственно) и умеренную аффинность к участкам обратного захвата серотонина (K_i=98 нМ). Арипипразол не имеет заметной аффинности к холинергическим мускариновым рецепторам (IC₅₀ >1000 нМ).

Фармакокинетика

Активность, предположительно, в первую очередь связана с исходным веществом, арипипразолом, и в меньшей степени с его основным метаболитом, дегидроарипипразолом, который, как было показано, имеет аффинность к D₂-рецепторам, сходную с исходным веществом, и составляет 40% от экспозиции исходного вещества в плазме. Средний T_1/2 — около 75 и 94 ч для арипипразола и дегидроарипипразола соответственно. C_ss обоих активных компонентов достигаются в течение 14 дней после приема ЛС. Кумуляцию арипипразола можно предсказать исходя из фармакокинетики однократной дозы. В равновесном состоянии фармакокинетика арипипразола пропорциональна дозе. Выведение арипипразола происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов цитохрома P450, CYP2D6 и CYP3A4. Для слабых метаболизаторов CYP2D6 средний T_1/2 арипипразола составляет около 146 ч.

Фармакокинетические исследования показали, что таблетки арипипразола, диспергируемые в полости рта, биоэквивалентны таблеткам арипипразола.

Пероральное применение

Абсорбция

Таблетки. Арипипразол хорошо всасывается после приема таблеток, при этом C_max в плазме крови наблюдается в пределах от 3 до 5 ч, абсолютная биодоступность таблеток при пероральном приеме составляет 87%. Арипипразол можно применять с пищей или без нее. Применение арипипразола в виде таблеток в дозе 15 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жиров не оказывало значительного влияния на C_max или AUC арипипразола или его активного метаболита, дегидроарипипразола, но задерживало T_max на 3 ч для арипипразола и на 12 ч для дегидроарипипразола.

Раствор для перорального приема. Арипипразол хорошо абсорбируется при пероральном приеме в виде раствора. При эквивалентных дозах концентрации арипипразола в плазме были выше при приеме в виде раствора, чем при приеме в виде таблеток. В исследовании относительной биодоступности при сравнении фармакокинетики арипипразола в дозе 30 мг в виде перорального раствора и таблеток у здоровых добровольцев соотношение средних геометрических значений C_max и AUC раствор/таблетка составляло 122 и 114% соответственно. Фармакокинетика однократной дозы арипипразола была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз от 5 до 30 мг.

Распределение

V_ss арипипразола после в/в введения высокий (404 л или 4,9 л/кг), что указывает на экстенсивное внесосудистое распределение. В терапевтических концентрациях арипипразол и его основной метаболит более чем на 99% связаны с белками сыворотки, в первую очередь с альбумином. У здоровых добровольцев при применении арипипразола в дозах от 0,5 до 30 мг/сут в течение 14 дней наблюдалась дозозависимая занятость D₂-рецепторов, указывающая на проникновение арипипразола в мозг человека.

Метаболизм и выведение

Арипипразол метаболизируется главным образом тремя путями биотрансформации: дегидрированием, гидроксилированием и N-деалкилированием. Согласно исследованиям in vitro, изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 ответственны за дегидрирование и гидроксилирование арипипразола, а N-деалкилирование катализируется CYP3A4. Арипипразол является преобладающим компонентом в системном кровотоке. В равновесном состоянии активный метаболит дегидроарипипразол составляет около 40% от AUC арипипразола в плазме.

После однократного перорального приема ¹⁴C-меченного арипипразола примерно 25 и 55% введенной радиоактивности выводилось с мочой и фекалиями соответственно. Менее 1% неизмененного арипипразола выводилось с мочой и примерно 18% пероральной дозы выводилось в неизмененном виде с фекалиями.

Особые группы пациентов

У педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет), которые принимали арипипразол (от 20 до 30 мг), клиренс арипипразола с поправкой на массу тела был таким же, как и у взрослых.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности в течение жизни были проведены на мышах линии ICR, крысах линии F344 и крысах Sprague-Dawley (SD). Арипипразол вводили с пищей в течение 2 лет в дозах 1, 3, 10 и 30 мг/кг/сут мышам ICR и 1, 3 и 10 мг/кг/сут крысам F344 (составляют 0,2; 0,5; 2; 5 и 0,3; 1 и 3 МРДЧ 30 мг/сут, из расчета мг/м² площади поверхности тела соответственно). Кроме того, крысы SD перорально в течение 2 лет получали дозы 10, 20, 40 и 60 мг/кг/сут, что в 3, 6, 13 и 19 раз превышает МРДЧ, из расчета мг/м² площади поверхности тела. Арипипразол не вызывал образования опухолей у самцов мышей и самцов крыс. У самок мышей частота возникновения аденомы гипофиза и аденокарциномы молочной железы и аденоакантомы увеличивалась при приеме с пищей доз от 3 до 30 мг/кг/сут (от 0,5 до 5 МРДЧ). У самок крыс частота развития фиброаденомы молочной железы увеличивалась при приеме с пищей дозы 10 мг/кг/сут (в 3 раза больше МРДЧ); частота адренокортикальных карцином и комбинированных аденом/карцином надпочечников увеличивалась при пероральной дозе 60 мг/кг/сут (в 19 раз больше МРДЧ).

Увеличение количества новообразований молочной железы, гипофиза и поджелудочной железы было обнаружено у грызунов после хронического применения других нейролептиков и считается опосредованным длительным антагонизмом к D₂-рецепторам дофамина и гиперпролактинемией. В исследованиях канцерогенности арипипразола пролактин сыворотки не измеряли. Однако повышение уровня пролактина в сыворотке наблюдалось у самок мышей в ходе 13-недельного исследования при приеме с пищей доз, ассоциированных с возникновением опухолей молочной железы и гипофиза. Уровень пролактина в сыворотке крови самок крыс не увеличивался в 4-недельных и 13-недельных исследованиях при приеме с пищей доз, ассоциированных с возникновением опухолей молочной железы. Актуальность данных о пролактин-опосредованных эндокринных опухолях у грызунов с точки зрения риска для человека остается неясной.

Мутагенность. Мутагенный потенциал арипипразола оценивали в in vitro тесте обратных мутаций у бактерий, in vitro тесте репарации бактериальной ДНК, in vitro тесте прямой мутации гена на клетках лимфомы мышей, in vitro тесте хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка (CHL), in vivo микроядерном тесте у мышей и тесте внепланового синтеза ДНК у крыс. Арипипразол и метаболит (2,3-дихлорофенилпиперазин, 2,3-DCPP) проявляли кластогенность в in vitro тесте хромосомных аберраций на клетках CHL с метаболической активацией и без нее. Метаболит 2,3-DCPP увеличивал численные аберрации в in vitro тесте на клетках CHL в отсутствие метаболической активации. Позитивный ответ был получен в in vivo микроядерном тесте у мышей; однако ответ был обусловлен механизмом, который, как считается, не имеет отношения к человеку.

Влияние на фертильность. Самки крыс получали арипипразол перорально в течение периода за 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности в дозах 2, 6 и 20 мг/кг/сут, что в 0,6, 2 и 6 раз превышает МРДЧ 30 мг/сут из расчета мг/м² площади поверхности тела. Нарушения цикла эструса и увеличение желтого тела отмечались при всех дозах, но ухудшения фертильности не наблюдалось. Увеличение предимплатационных потерь наблюдалось при дозах, в 2 и 6 раз превышающих МРДЧ, а снижение массы тела плода — в 6 раз превышающих МРДЧ.

Самцы крыс получали арипипразол перорально за 9 нед до спаривания и в период спаривания в дозах 20, 40 и 60 мг/кг/сут, что в 6, 13 и 19 раз превышает МРДЧ 30 мг/сут из расчета на мг/м² площади поверхности тела. Нарушения сперматогенеза наблюдались при дозах, в 19 раз превышающих МРДЧ, а атрофия простаты — в 13 и 19 раз больше, чем МРДЧ, без ухудшения фертильности.

Фармакология и/или токсикология у животных

Арипипразол вызывал дегенерацию сетчатки у крыс-альбиносов в 26-недельном исследовании хронической токсичности при дозе 60 мг/кг/сут и в 2-летнем исследовании канцерогенности при дозах 40 и 60 мг/кг/сут, что в 13 и 19 раз больше МРДЧ 30 мг/сут на основе площади поверхности тела в мг/м². Оценка сетчатки мышей-альбиносов и обезьян не выявила признаков дегенерации сетчатки. Дополнительные исследования для дальнейшей оценки механизма не проводились. Связь этих результатов с риском для человека неизвестна.

Клинические исследования

Эффективность пероральных форм арипипразола была установлена в следующих адекватных и хорошо контролируемых испытаниях.

- Четыре краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей терапии у взрослых пациентов и одно краткосрочное испытание у подростков (13–17 лет) с шизофренией.

- Четыре краткосрочных испытания при монотерапии и одно 6-недельное испытание при адъюнктивной терапии у взрослых пациентов и одно краткосрочное испытание при монотерапии у педиатрических пациентов (10–17 лет) с маниакальными или смешанными эпизодами.

- Одно испытание поддерживающей монотерапии и одно испытание поддерживающей адъюнктивной терапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством I типа.

- Два краткосрочных испытания у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством, у которых был неадекватный ответ на терапию антидепрессантами во время текущего эпизода.

- Два краткосрочных испытания у педиатрических пациентов (6–17 лет) при лечении раздражительности, ассоциированной с расстройствами аутистического спектра.

- Два краткосрочных испытания у педиатрических пациентов (6–18 лет) с расстройством Туретта.

Шизофрения

Взрослые

Эффективность арипипразола в лечении шизофрении оценивали в пяти краткосрочных (4 нед и 6 нед) плацебо-контролируемых испытаниях у стационарных пациентов с острым рецидивом, которые преимущественно соответствовали критериям DSM-III/IV для шизофрении. В четырех из пяти испытаний наблюдалось отличие арипипразола от плацебо, но в одном исследовании, самом маленьком, этого не было. Три из этих исследований включали также активную контрольную группу пациентов, получавших либо рисперидон (одно испытание), либо галоперидол (два испытания), но эти испытания не были предназначены для сравнения арипипразола и активных компараторов.

В четырех положительных испытаниях арипипразола для оценки психиатрических признаков и симптомов использовались четыре основных критерия. Эффективность оценивали с использованием общего балла по шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS, шкала позитивных и негативных синдромов). PANSS представляет собой шкалу из 30 признаков, которые оценивают позитивные симптомы шизофрении (7 признаков), негативные симптомы шизофрении (7 признаков) и общую психопатологию (16 признаков), каждый из которых оценивается по шкале от 1 (отсутствует) до 7 (крайняя степень); общие баллы по шкале PANSS варьируют от 30 до 210. The Clinical Global Impression (CGI, шкала общего клинического впечатления) отражает впечатление квалифицированного наблюдателя, хорошо знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.

В 4-недельном испытании (n=414), сравнивающем две фиксированные дозы арипипразола (15 или 30 мг/сут) с плацебо, обе дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 1 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS и шкале CGI-severity score (шкала общего клинического впечатления — оценка тяжести состояния). Кроме того, доза 15 мг превосходила плацебо по подшкале негативных симптомов PANSS.

В 4-недельном испытании (n=404), сравнивающем две фиксированные дозы арипипразола (20 или 30 мг/сут) с плацебо, обе дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 2 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS, подшкале негативных симптомов PANSS и CGI-severity score.

В 6-недельном испытании (n=420), сравнивающем три фиксированные дозы арипипразола (10, 15 или 20 мг/сут) с плацебо, все три дозы арипипразола превосходили плацебо по общему баллу PANSS (исследование 3 в таблице 1), подшкале позитивных симптомов PANSS и подшкале негативных симптомов PANSS.

В 6-недельном испытании (n=367), сравнивающем три фиксированные дозы арипипразола (2, 5 или 10 мг/сут) с плацебо, доза арипипразола 10 мг превосходила плацебо по общему баллу PANSS (исследование 4 в таблице 1), первичному показателю результатов исследования. Дозы 2 и 5 мг не продемонстрировали превосходства над плацебо по критерию первичного показателя.

Таким образом, эффективность суточных доз 10, 15, 20 и 30 мг была установлена в двух исследованиях для каждой дозы. Для этих доз не было доказательств того, что группы с более высокими дозами имели какое-либо преимущество перед группой с наименьшей дозой в этих исследованиях.

Изучение подгрупп популяции не выявило каких-либо явных доказательств отличительных ответов в зависимости от возраста, пола или расы.

В долгосрочное испытание было включено 310 стационарных или амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для шизофрении, которые по анамнезу были симптоматически стабильными при приеме других антипсихотических ЛС в течение 3 мес или дольше. Эти пациенты прекратили прием нейролептиков и были рандомизированы в группу получения арипипразола в дозе 15 мг/сут или плацебо на срок до 26 нед наблюдения на предмет возникновения рецидива. Рецидив во время двойной слепой фазы определяли как ≥5 баллов (минимальное ухудшение) по CGI-Improvement score (шкала CGI-улучшение), ≥5 баллов (умеренно выражены) по пунктам PANSS о враждебности или нежелании сотрудничать или ≥20% увеличение общего балла PANSS. У пациентов, получавших арипипразол в дозе 15 мг/сут, в течение последующих 26 нед наблюдалось значительно больше времени до возникновения рецидива по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении шизофрении у педиатрических пациентов (от 13 до 17 лет) оценивали в одном 6-недельном плацебо-контролируемом испытании у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для шизофрении и имели на исходном уровне оценку по шкале PANSS ≥70. В этом исследовании (n=302) сравнивали две фиксированные дозы арипипразола (10 или 30 мг/сут) с плацебо, дозу арипипразола титровали, начиная с 2 мг/сут до целевой дозы через 5 дней в группе лечения 10 мг/сут и через 11 дней в группе лечения 30 мг/сут. Обе дозы арипипразола превзошли плацебо по общему баллу PANSS (исследование 6 в таблице 1), первичному показателю результатов исследования. Не было показано, что доза 30 мг/сут более эффективна, чем доза 10 мг/сут. Хотя эффективность поддерживающей терапии у педиатрических пациентов систематически не оценивали, эффективность поддерживающей терапии может быть экстраполирована исходя из данных у взрослых, а также при сравнении фармакокинетических параметров арипипразола у взрослых и педиатрических пациентов.

Таблица 1

Исследования шизофрении

¹ SD — стандартное отклонение; SE — стандартная ошибка; LS среднее — среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ — нескорректированный доверительный интервал.

² Разница (ЛС минус плацебо) среднего значения отклонения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Биполярное расстройство

Неотложное лечение маниакальных и смешанных эпизодов

Взрослые

Монотерапия. Эффективность арипипразола в качестве монотерапии при неотложном лечении маниакальных эпизодов была установлена в четырех 3-недельных плацебо-контролируемых испытаниях с участием госпитализированных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. Эти исследования включали пациентов с/без психотических симптомов, а два исследования также включали пациентов с/без быстроциклического течения.

Основным инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов, была the Young Mania Rating Scale (Y-MRS, оценочная шкала мании Янга), шкала из 11 пунктов, которая традиционно используется для оценки врачом выраженности маниакальной симптоматики в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных симптомов) до 60 ( максимальный балл). Ключевым вторичным инструментом была the Clinical Global Impression-Bipolar Scale (CGI-BP, шкала общего клинического впечатления — биполярность).

В четырех позитивных 3-недельных плацебо-контролируемых испытаниях (n=268, n=248, n=480, n=485), в которых оценивали арипипразол в диапазоне доз от 15 до 30 мг 1 раз в день (с начальной дозой 30 мг/сут в двух исследованиях и 15 мг/сут в двух исследованиях), арипипразол превосходил плацебо в снижении общего балла по шкале Y-MRS (исследования 1–4 в таблице 2) и по шкале CGI-BP Severity of Illness score (mania) (CGI-BP, шкала общего клинического впечатления — оценки тяжести заболевания (мания). В двух исследованиях с начальной дозой 15 мг/сут 48 и 44% пациентов получали 15 мг/сут в конечной точке. В двух исследованиях с начальной дозой 30 мг/сут 86 и 85% пациентов получали 30 мг/сут в конечной точке.

Адъюнктивная терапия. Эффективность дополнительного приема арипипразола с сопутствующей терапией литием или вальпроатом в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=384) с 2-недельной начальной фазой монотерапии стабилизатором настроения у взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В это исследование были включены пациенты с маниакальными или смешанными эпизодами, с/без психотических симптомов.

Сначала в открытом исследовании пациенты получали литий (от 0,6 до 1 мэкв/л) или вальпроат (от 50 до 125 мкг/мл) при терапевтических уровнях в сыворотке и оставались на стабильных дозах в течение 2 нед. По истечении 2 нед пациенты, у которых был неадекватный ответ (общий балл YMRS ≥16 и ≤25% улучшение общего балла Y-MRS) на литий или вальпроат, были рандомизированы для получения арипипразола (15 мг/сут или увеличение до 30 мг/сут уже на 7-й день) или плацебо в качестве дополнительной терапии к препаратам лития или вальпроату в открытом исследовании. В 6-недельную плацебо-контролируемую фазу добавленный к терапии арипипразол, начиная с 15 мг/сут, с сопутствующим применением лития или вальпроата (в терапевтическом диапазоне от 0,6 до 1 мэкв/л или от 50 до 125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат с дополнительным добавлением плацебо по снижению общего балла YMRS (исследование 5 в таблице 2) и CGI-BP Severity of Illness score (mania). Семьдесят один процент пациентов одновременно принимали вальпроат, а 62% пациентов одновременно принимали литий в дозе 15 мг/сут до 6-недельной конечной точки.

Педиатрические пациенты

Эффективность арипипразола в лечении биполярного расстройства I типа у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет) оценивалась в одном 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=296) у амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами с/без психотических симптомов и исходным показателем Y-MRS ≥20. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сравнивали две фиксированные дозы арипипразола (10 или 30 мг/сут) с плацебо. Начальная доза арипипразола составляла 2 мг/сут, затем ее титровали до 5 мг/сут через 2 дня до целевой дозы в течение 5 дней в группе лечения дозой 10 мг/сут и в течение 13 дней в другой группе — 30 мг/сут. Обе дозы арипипразола превосходили плацебо по изменению от исходного уровня по 4-ю неделю по общему баллу Y-MRS (исследование 6 в таблице 2).

Таблица 2

Исследования биполярного расстройства