Киовиг^®

Раствор для внутривенных и подкожных инфузий

1 мл содержит:

Действующее вещество:

Иммуноглобулин человека нормальный 100 мг*

* белок плазмы человека, IgG не менее 98%

Вспомогательные вещества

Глицин, вода для инъекций.

Один флакон содержит:

Распределение подклассов IgG:

IgG1 ≥56,9%

IgG2 ≥26,6%

IgG3 ≥3,4%

IgG4 ≥1,7%

Максимальное содержание иммуноглобулина A (IgA): 0,14 мг/мл.

Производится из плазмы человека.

Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор.

Внутривенное введение

Всасывание

Биодоступность нормального человеческого иммуноглобулина после внутривенного введения — немедленная и полная.

Распределение

Препарат относительно быстро распределяется в плазму крови и внеклеточную жидкость; через приблизительно 3–5 дней терапии достигается равновесие между внутри- и внесосудистыми компартментами.

Выведение

Фармакокинетические параметры для препарата Киовиг^® в виде внутривенных инфузий были определены в двух клинических исследованиях при первичном иммунодефиците, проведенных в Европе и США. В этих исследованиях, в общей сложности, 83 пациента в возрасте минимум 6 лет получали препарат в дозах 300–600 мг/кг массы тела, каждые 21–28 дней в течение 6–12 месяцев. Медиана периода полувыведения IgG после введения препарата Киовиг^® составила 32,5 дня. Данное значение может варьировать у различных пациентов, в частности, страдающих первичным иммунодефицитом. Полученные значения параметров фармакокинетики препарата суммированы в приведенной ниже Таблице 1. Все параметры анализировались по отдельности в трех возрастных группах: у детей (в возрасте младше 12 лет; n = 5), подростков (в возрасте 13–17 лет; n = 10) и взрослых (в возрасте старше 18 лет; n = 64). Значения, полученные в этих исследованиях, сравнимы с отмечавшимися при использовании других препаратов иммуноглобулина человека.

Таблица 1. Сводная информация о фармакокинетических параметрах препарата Киовиг^® для внутривенного введения

* ДИ — доверительный интервал

IgG и IgG-комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Подкожное введение

Фармакокинетические параметры для препарата Киовиг^® при подкожном введении были определены в клиническом исследовании с участием пациентов с первичным иммунодефицитом в возрасте от 12 лет, проведенном в США. Пациенты получали внутривенные инфузии препарата Киовиг^® в течение 12 недель, после чего были переведены на еженедельный режим подкожного введения препарата Киовиг^®. Первоначально пациенты в течение минимум 12 недель получали препарат Киовиг^® подкожно в дозе, равной 130% от ранее вводимой внутривенной дозы. Сопоставление площади под кривой (AUC) для внутривенных и подкожных инфузий, проведенное для первых 15 пациентов, показало, что необходимая доза препарата Киовиг^® при подкожном введении, составляет 137% от внутривенной дозы. Затем пациенты получали данную дозу препарата Киовиг^® подкожно в течение 6 недель, после чего доза была скорректирована индивидуально для каждого пациента в соответствии с базовым уровнем IgG. Через минимум 8 недель подкожного введения препарата Киовиг^®, исследовали фармакокинетические параметры для 32 пациентов в возрасте 12 лет и старше (N = 32).

Средняя скорректированная доза в конце исследования составила 137,3% (от 125,7 до 150,8) от дозы, вводимой в виде внутривенной инфузии пациентам в возрасте 12 лет и старше, и 141,0% (от 100,5 до 160,0) для пациентов младше 12 лет. Таким образом, значимые различия режима дозирования для детей отсутствовали. При такой корректировке дозы соотношение среднегеометрических величин AUC для подкожного и внутривенного введения препарата Киовигк составило 95,2% (90% ДИ: от 92,3 до 98,2). Пиковый уровень IgG отмечен через 2,9 дней (от 1,2 до 3,2 дней) после начала подкожного введения препарата Киовиг^®. Фармакокинетические параметры при внутривенном введении препарата Киовиг^® в сравнении с подкожным введением препарата Киовиг^® в рамках клинического исследования приведены в Таблице 2.

Средний пиковой уровень IgG был ниже при подкожном введении препарата Киовиг^® (1393 ± 289 мг/дл) по сравнению с внутривенным введением (2240 ± 536 мг/дл), что согласуется с более низкими еженедельными дозами при подкожном введении по сравнению с режимом внутривенного дозирования с интервалом введения каждые 3 или 4 недели. При этом средний базовый уровень был выше при подкожном введении препарата Киовиг^® (1202 ± 282 мг/дл) по сравнению с внутривенным введением препарата Киовиг^® (1050 ± 260 мг/дл), что вызвано увеличением месячной дозы и частоты введения. Медиана базового уровня IgG (перед следующей инфузией) при внутривенном введении в рамках данного клинического исследования составила 1010 мг/дл (95% ДИ: от 940 до 1240), что соответствовало медиане базового уровня IgG (перед следующей инфузией) 1030 мг/дл (95% ДИ: от 939 до 1110) в рамках клинических исследований для препарата Киовиг^® только в виде внутривенных инфузий (См. таблицу 1). Напротив, медиана базового уровня IgG (перед следующей инфузией) при подкожном введении препарата в рамках исследования была выше, 1260 мг/дл (95% ДИ: от 1060 до 1400).

Таблица 2. Сравнительная таблица фармакокинетических параметров препарата Киовиг^® при внутривенном и подкожном введении

* — еженедельная эквивалентная доза

¹ — нормирована в соответствии с 7-дневным интервалом

СО — стандартное отклонение

Доклинические данные по безопасности

Иммуноглобулины представляют собой нормальные компоненты организма человека.

Безопасность препарата Киовиг^® была продемонстрирована в нескольких доклинических исследованиях. Данные, полученные на основе стандартных доклинических исследований фармакологической безопасности и токсичности, не выявили риска для людей.

Проведение исследований токсичности препарата при его многократном введении, генотоксичности и репродуктивной токсичности у животных не представляет практической значимости ввиду образования антител к гетерогенным белкам. В процессе клинического применения препарата не было выявлено доказательств его канцерогенное. Экспериментальные исследования канцерогенное у различных видов животных не проводились.

Препарат Киовиг^® состоит преимущественно из иммуноглобулина G (IgG) с широким спектром функционально неповрежденных антител к инфекционным агентам. Обе функции Fc и Fab молекул IgG сохранены. Способность участков Fab связываться с антигенами была продемонстрирована биохимическими и биологическими методами. Функция Fc была протестирована путем активации комплемента и опосредованной Fc-рецептором активацией лейкоцитов. Препарат Киовиг^® не приводит к неспецифической активации системы комплемента или прекалликреина.

Препарат Киовиг^® содержит IgG-антитела, присутствующие у здоровых людей. Препарат Киовиг^® производится из плазмы, полученной не менее чем от 1000 доноров. Распределение подклассов IgG примерно соответствует их распределению в нормальной плазме человека. Оптимальные дозы препарата Киовиг^® могут восстановить низкую концентрацию IgG до нормальных значений.

Механизм действия при применении согласно показаниям, за исключением заместительной терапии, не полностью объяснен, но включает в себя иммуномодулирующий эффект. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма.

Дети

Различие эффекта иммуноглобулинов у детей по сравнению с взрослыми, согласно теоретическим представлениям и клиническим наблюдениям, отсутствует.

Только для внутривенного введения:

Заместительная терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0–18 лет) при следующих состояниях:

Первичные иммунодефициты с нарушением продукции антител, в том числе:

-        врожденные агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;

-        общая вариабельная иммунная недостаточность;

-        тяжелая комбинированная иммунная недостаточность;

-        синдром Вискотта-Олдрича.

Вторичные иммунодефициты у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями, неэффективностью противомикробного лечения и подтвержденным дефицитом специфических антител (PSAF)* или уровнем IgG в сыворотке <4 г/л.

* PSAF = неспособность достичь, как минимум, двукратного повышения титра антител IgG к пневмококковому полисахаридному и полипептидному антигену, содержащемуся в вакцине.

Иммуномодулирующая терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0–18 лет) при следующих состояниях:

-        Идиопатическая тромбоцитоненическая пурпура (ИТП) у детей или у взрослых при высоком риске кровотечений или перед хирургическими вмешательствами с целью коррекции количества тромбоцитов;

-        Синдром Гийена-Барре;

-        Болезнь Кавасаки;

-        Хроническая воспалительная димиелинизирующая полинейропатия (ХВДП);

-        Мультифокальная моторная нейропатия (ММН).

Только для подкожного введения:

Заместительная терапия у взрослых, а также детей и подростков (в возрасте 0–18 лет) при следующих состояниях:

Первичные иммунодефициты, в том числе:

-        врожденные агаммаглобулинемия и гипогаммаглобулинемия;

-        общая вариабельная иммунная недостаточность;

-        тяжелая комбинированная иммунная недостаточность;

-        синдром Вискотта-Олдрича.

-        гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;

-        повышенная чувствительность к гомологичным иммуноглобулинам, особенно в очень редких случаях дефицита иммуноглобулина A (IgA), когда у пациента присутствуют антитела к IgA;

-        пациенты с селективным дефицитом IgA, у которых продуцируются антитела к IgA, поскольку введение содержащего IgA препарата может привести к анафилаксии;

-        гиперпролинемия (наблюдается очень редко).

Безопасность применения препарата Киовиг^® в период беременности и период грудного вскармливания в контролируемых исследованиях не установлена.

Иммуноглобулины проникают через плаценту, особенно в третьем триместре беременности. Иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, при этом антитела могут оказывать защитное действие у новорожденного. Никаких негативных последствий для новорожденных/детей на грудном вскармливании не ожидается.

Большой опыт клинического применения иммуноглобулинов показывает, что неблагоприятное воздействие на течение беременности, плод или на новорожденного маловероятно.

Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует об отсутствии нежелательного влияния на фертильность.

Доза и режим дозирования зависят от показания к применению. В случае заместительной терапии доза препарата может быть подобрана индивидуально для каждого пациента в зависимости от фармакокинетических параметров и клинического ответа. Может потребоваться коррекция дозы, рассчитанной с учетом массы тела, у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

В качестве руководства рекомендуются следующие дозы препарата.

Препарат Киовиг^® следует вводить в виде внутривенных инфузий или подкожно.

Режим дозирования при внутривенном введении

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах

Рекомендовано выбирать такой режим дозирования, при котором концентрация IgG повышается минимум до 5–6 г/л (определение содержания IgG проводят перед последующей инфузией). Равновесные концентрации (устойчивые уровни IgG) достигаются через 3–6 месяцев после начала лечения. Рекомендуемая стартовая доза составляет от 0,4 до 0,8 г/кг массы тела, последующие дозы — не менее 0,2 г/кг массы тела каждые 3–4 недели.

Дозы препарата, необходимые для достижения концентрации IgG 5–6 г/л, составляют от 0,2 до 0,8 г/кг массы тела в месяц. Интервал между дозами, когда достигаются равновесные концентрации, варьируется от 3 до 4 недель.

Следует измерять концентрации IgG для регулирования дозы и интервала введения.

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать с учетом частоты возникновения инфекционных осложнений. Чтобы снизить частоту бактериальной инфекции, может быть необходимо увеличить дозу и стремиться к более высоким минимальным уровням.

Вторичные иммунодефициты (согласно определению в разделе «Показания к применению»)

Рекомендуемая доза составляет 0,2–0,4 г/кг каждые 3–4 недели.

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать с учетом частоты возникновения инфекционных осложнений. Дозу следует корректировать по мере необходимости для достижения оптимальной защиты от инфекций, повышение дозы может быть необходимо у пациентов с персистирующей инфекцией; снижение дозы можно рассматривать при стойкой элиминации инфекции.

Гипогаммаглобулинемия у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Дозы препарата, необходимые для поддержания концентрации IgG на уровне более 5 г/л, составляют от 0,2 до 0,4 г/кг массы тела каждые 3–4 недели.

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

В случае обострения назначают от 0,8 до 1 г/кг массы тела в первый день (возможно повторное однократное введение этой дозы еще один раз в последующие 3 дня) или по 0,4 г/кг массы тела ежедневно в течение 2–5 дней. В случае возникновения рецидива лечение может быть проведено повторно.

Синдром Гийена-Барре

0,4 г/кг массы тела в течение 5 дней (возможно повторное применение в случае рецидива). Имеется ограниченный опыт применения у детей.

Болезнь Кавасаки

2 г/кг массы тела следует вводить однократно. Пациентам в качестве сопутствующей терапии необходимо назначать ацетилсалициловую кислоту.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)

Начальная доза составляет 2 г/кг, разделенная на 2–5 дней подряд.

Поддерживающие дозы составляют 1 г/кг в течение 1–2 дней подряд каждые 3 недели.

Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев никакого эффекта не наблюдается, лечение следует прекратить.

Если лечение эффективно, то проведение длительного лечения должно осуществляться по решению врача, принятому на основании оценки ответа пациента на лечение и на поддерживающую терапию. Дозы и интервалы между введениями можно адаптировать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.

Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)*

Стартовая доза составляет 2 г/кг массы тела отдельными равными дозами в течение 2–5 дней подряд; поддерживающая доза: 1 г/кг каждые 2–4 недели или 2 г/кг каждые 4–8 недель в течение 2–5 дней.

Эффект лечения следует оценивать после каждого цикла; если через 6 месяцев никакого эффекта не наблюдается, лечение следует прекратить.

Если лечение эффективно, то проведение длительного лечения должно осуществляться по решению врача, принятому на основании оценки ответа пациента на лечение и на поддерживающую терапию. Дозы и интервалы между введениями можно адаптировать в соответствии с индивидуальным течением заболевания.

Рекомендации по режимам дозирования приведены в следующей таблице.

*Лечение продолжительностью более 24 недель должно рассматриваться врачом и основываться на наблюдаемой реакции на применение препарата и оценке предполагаемого эффекта при долгосрочном лечении. Режим дозирования следует подбирать в соответствии с наблюдаемой клинической картиной заболевания.

Дети

Режим дозирования препарата у детей и подростков (0–18 лет) не отличается от такового у взрослых, поскольку доза для каждого показания определяется массой тела и корректируется в соответствии с клиническим исходом и приведенными выше условиями.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата при отсутствии клинической необходимости не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

Коррекция дозы препарата при отсутствии клинической необходимости не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Внутривенный способ применения

Препарат Киовиг^® представляет собой раствор, готовый к применению. В случае хранения препарата в холодильнике перед введением температура раствора должна быть доведена до комнатной температуры. Для введения следует использовать инфузионную систему с воздушным клапаном и встроенным фильтром. Пробку флакона всегда следует прокалывать в центре в отмеченной зоне.

При необходимости разведения следует использовать 5% раствор декстрозы. Для получения раствора иммуноглобулина 50 мг/мл (5%) препарат Киовиг^® раствор для инфузий 100 мг/мл (10%) следует развести равным объемом 5% раствора декстрозы. Техника работы в асептических условиях должна строго соблюдаться во время разведения препарата. Киовиг^® нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим.

В случае помутнения раствора или присутствия в растворе механических включений препарат использованию не подлежит.

Неиспользованный препарат и расходные материалы следует утилизировать подходящим для этого способом.

Скорость введения для внутривенных инфузий

Препарат следует вводить первоначально со скоростью 0,3 мл/кг массы тела/ч (0,5 мг/кг массы тела/мин, приблизительно в течение 30 мин). В случае хорошей переносимости препарата скорость инфузии может быть постепенно увеличена до 4,8 мл/кг массы тела/ч (8 мг/кг массы тела/мин). У пациентов с первичными иммунодефицитами, которые хорошо переносили заместительную терапию препаратом, скорость инфузии может быть постепенно увеличена до максимального значения 7,2 мл/кг массы тела/ч (12 мг/кг массы тела/мин).

Режим дозирования при подкожном введении

Заместительная терапия при первичных иммунодефицитах

Для пациентов, уже получающих терапию IgG в виде внутривенных инфузий, начальная еженедельная доза для подкожного введения составляет:

Для пациентов с массой тела 40 кг и выше рекомендуемый объем IgG для подкожного введения составляет 30 мл/место введения с начальной скоростью 20 мл/час/место введения. Если инфузия с данной начальной скоростью хорошо переносятся, скорость введения можно увеличить до 30 мл/час/место введения.

Для пациентов с массой тела менее 40 кг рекомендуемый объем IgG для подкожного введения составляет 20 мл/место введения с начальной скоростью 15 мл/час/место введения. Если инфузия с данной начальной скоростью хорошо переносятся, скорость введения можно увеличить до 20 мл/час/место введения.

Перед переходом с внутривенного введения на подкожное введение необходимо определить базовый уровень IgG в сыворотке крови пациента с целью последующей коррекции дозы препарата Киовиг^®. Первое подкожное введение препарата Киовиг^® следует выполнить примерно через одну неделю после последнего проведения внутривенной инфузии.

Таблица 1 Рекомендации по режимам дозирования при подкожном введении