C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого, МКБ-10

д.м.н., проф. Полоцкий Б.Е., к.м.н. Лактионов К.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Эпидемиология. Этиология и факторы риска. Патогенез. Морфогенез и гистогенез. Классификация рака легкого. Диагностика рака легкого. Современная лечебная тактика при раке легкого. Лучевая терапия при раке легкого

Рак легкого — опухоль эпителиального происхождения, развивающаяся в слизистой оболочке бронха, бронхиол и слизистых бронхиальных желез.

Эпидемиология

Заболеваемость раком легкого за последние 50 лет резко возросла во многих странах мира. В настоящее время в большинстве развитых стран рак легкого является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Ежегодно в мире регистрируется 1,2 млн новых случаев рака легкого, 921 тыс. смертей от этого заболевания; из них около 60% приходится на развитые страны.

Самые высокие показатели заболеваемости отмечены в Северной Америке и Европе (особенно в Восточной), несколько ниже — в Южной Америке, Австралии и в некоторых регионах Восточной Азии. Значительно ниже заболеваемость среди женского населения. Максимальны показатели в Северной Америке и Северной Европе; высока заболеваемость женского населения в Китае (13,4^o/_oooo) и Австралии (16,1^o/_oooo). Различия в заболеваемости мужчин и женщин достигают наибольших значений на Мальте, в Испании, Франции, Белоруссии; наименее выражены в Исландии и Новой Зеландии среди маори.

В 2002 г. в России раком легкого заболела 63,1 тыс. человек.

Абсолютное число умерших в России увеличилось за 20-летний период на 40% и достигло в 2000 г. 58,9 тыс. В структуре умерших от злокачественных новообразований доля рака легкого составляла 30,8% у мужчин и 6,6% у женщин. Стандартизованный показатель смертности у лиц обоего пола составил 60,1 и 5,9% соответственно.

Ранжированный ряд 45 стран мира представлен в отношении смертности от рака легкого в следующем порядке: для мужчин — Венгрия, Польша, Россия, Чехия, Эстония; для женщин — Дания, США, Канада, Англия, Венгрия; Россия находится на 27 месте.

Очень малое различие в среднем возрасте заболевших (64,7 года) и умерших (65,1 года) является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой летальностью. По данным SEER, 5-летняя выживаемость больных в США составляет 14%, в Европе — всего 8%, такие же показатели в развивающихся странах.

Этиология и факторы риска

Роль курения в этиологии рака легкого

Курение является наиболее важным фактором химически индуцированного рака легкого. На конференциях, проведенных под эгидой Международного агентства по изучению рака, посвященных проблеме курения, сделано заключение, что с ним связано 70–95% случаев возникновения рака легкого, а риск развития рака легкого среди курящих в среднем в 10 раз выше, чем у некурящих.

Установлено, что табачный дым содержит более 3800 химических веществ, многие из которых являются канцерогенными для человека. К ним относятся прежде всего полиароматические углеводороды, в т.ч. бенз(а)пирен(БП), 2-толуидин, 2-нафтиламин, 4-аминобифенил, никель, ²¹⁰Po и ряд N-нитрозосоединений. Важным параметром, определяющим уровень N-нитрозосоединений в табачном дыме, является содержание в табаке нитратов. Относительный риск развития рака легкого, связанный с курением, возрастает и зависит от количества выкуриваемых в день сигарет. Однако продолжительность курения является более существенным фактором, чем количество ежедневно выкуриваемых сигарет.

Профессиональные факторы

Немаловажную роль в возникновении рака легкого играют профессиональные факторы. С достоверностью установлена этиологическая связь возникновения рака легкого с такими веществами и производственными процессами, как асбест, мышьяк, хром, никель и их соединения, радон и продукты его распада, горчичный газ, каменноугольные смолы, подземная добыча гематита, алюминиевая промышленность, производства, связанные с коксованием угля, выплавкой железа и стали, резиновая промышленность и др. Доля рака легкого, связанного с профессиональными факторами, колеблется в пределах от 4 до 40%, в зависимости от места и времени проводимого исследования, а так же от концентрации в зоне эпидемиологического исследования в определенный период времени того или иного канцерогенного фактора. Необходимо отметить, что курение и профессиональные факторы синергически влияют на риск возникновения рака легкого.

Загрязнение атмосферного воздуха

Рак легкого в большей степени, чем другие формы злокачественных опухолей, связан с загрязнением атмосферного воздуха канцерогенными веществами. Эти вещества обнаруживаются не только на территории промышленных предприятий, выбрасывающих их, в промышленных центрах, вдоль автомобильных магистралей, но и далеко за их пределами. Население, проживающее в городах и территориально-промышленных комплексах с высокой степенью индустриального развития, преимущественно тяжелой, химической, нефтехимической и нефтеперерабатывающей промышленности, чаще поражается онкологическими заболеваниями, в т.ч. раком легкого, чем в городах, специализирующихся на легкой и пищевой промышленности. Однако существующие эпидемиологические данные о загрязнении атмосферного воздуха как этиологическом факторе рака легкого указывают на то, что загрязнение воздуха, скорее всего, влияет на риск развития этого заболевания, но влияние курения и профессиональных факторов имеют гораздо большее значение.

Загрязнение воздуха жилых помещений

В последние годы появился большой интерес к изучению роли загрязнения воздуха жилых помещений табачным дымом и альфа-частицами радиоактивного изучения радона и его производных в этиологии рака легкого. Показано, что химический состав табачного дыма, который попадает в воздух (побочный поток), несколько отличается от состава вдыхаемого дыма при активном курении (основной поток). В частности, в побочном потоке более высокое содержание аммиака, аминов, включая ароматические амины, и газообразных N-нитрозосоединений, чем в основном потоке.

Свидетельства канцерогенного воздействия ионизирующего излучения были выявлены на людях. Первыми пострадавшими от него оказались физики и врачи-рентгенологи. Впоследствии круг расширился за счет пострадавших при атомных взрывах, подвергшихся воздействию такого излучения в медицинских (диагностических и терапевтических) целях и занятых на производствах, связанных с действием радиоактивного излучения. Наиболее весомым из всех естественных источников ионизирующего излучения является радон — невидимый и не имеющий запаха тяжелый газ.

На поступление радона в жилые помещения влияет ряд факторов: содержание и выделение его из подстилающих горных пород, из строительных материалов, которые часто содержат высокие концентрации радона и его производных, потребление питьевой воды и газа, содержащих радон, вентиляция помещений и др. Легкие подвергаются особенно высокому риску злокачественных изменений в связи с альфа-излучением из продуктов деградации радона. Основываясь на экспозиции к ним рабочих в шахтах, показано, что по отношению ко всему телу 70% осаждения радона приходится на легкие.

Результаты эпидемиологических исследований позволили предположить, что различные факторы вызывают определенные гистологические типы рака легкого. Было показано, что связь между курением и риском возникновения рака легкого — значительная для плоскоклеточного и менее для крупноклеточного рака и аденокарциномы, которая часто встречается у некурящих женщин и среди населения с невысокой заболеваемостью раком легкого.

К настоящему времени получены убедительные данные о том, что центральный и периферический рак различаются не только локализацией и структурами, из которых он развивается, но и особенностями этиологии, пато-, морфо- и гистогенеза. В этиологии центрального рака легкого имеет значение вдыхание канцерогенных веществ, а периферического — проникновение канцерогенов с крово- и лимфотоком, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными. Центральный рак развивается в крупных бронхах, вплоть до проксимальных отделов сегментарных бронхов. Основная часть канцерогенов попадает с вдыхаемым загрязненным атмосферным воздухом при курении (активном и пассивном), смогах, работе с профессиональными вредностями (на шахтах по добыче урановых и железных руд, на сталелитейном производстве, деревообрабатывающей промышленности и др.). Периферический рак развивается из эпителия мелких бронхов, бронхиол и альвеол. При этом канцерогенные агенты, как это было установлено в экспериментах на животных, обычно попадают в легкие гематогенным и лимфогенным путями. У человека развитие периферического рака легкого, как правило, не удается связать с курением или вдыханием вредной профессиональной пыли.

Таким образом, результаты эпидемиологических исследований влияния факторов окружающей среды на риск развития рака легкого позволяют сделать вывод, что доля влияния различных изучаемых факторов неодинакова, а роль курения и профессиональная экспозиция несравнимо больше, чем загрязнение атмосферного воздуха.

Патогенез

Развитие злокачественной опухоли — многофакторный и многостадийный процесс, в основе которого лежит накопление клетками различных генетических изменений, приводящих к злокачественной трансформации. Малигнизация нормальных клеток является следствием каскадного накопления в их геноме различных нарушений. Предполагается, что для развития рака у человека необходимы изменения не менее 6–10 генетических факторов.

Известно, что основной причиной возникновения и прогрессии злокачественных новообразований является нарушение функционирования относительно небольшого числа генов, в частности протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста (антионкогенов). Кроме того, существует большая группа генов-модуляторов, не отвечающих за злокачественную трансформацию клеток, но способствующих распространению опухоли в организме.

В настоящее время накоплен достаточно большой объем данных, касающихся отдельных молекулярно-генетических характеристик различных типов рака легкого. И хотя спектр генетических изменений в случае каждой конкретной опухоли носит индивидуальный характер, тем не менее, наблюдаются определенные закономерности генных альтераций, которые дают основания связывать их с развитием или характером прогрессии той или иной патологии.

В патогенезе рака легкого можно условно выделить 3 этапа:

I этап — связан с первичным контактом канцерогенного агента и легких, его активацией, взаимодействием с ДНК эпителиальной клетки, что приводит к изменению ее генома и фенотипа — образованию латентной раковой клетки.

II этап — характеризуется хроническим повторным контактом канцерогенов или некоторых других повреждающих агентов (промоторов) с клетками; затем происходят дополнительные генные изменения, вызывающие размножение раковых клеток с образованием опухолевого узла.

III этап — нарастание различных признаков злокачественности (атипии, инвазивного роста, метастазирования, хромосомных аберраций и др.), часто независимо друг от друга.

Ключевым моментом I и II этапов патогенеза рака легкого является повреждение генома эпителиальной клетки, которые развиваются в 3 направлениях: хромосомных аберраций, точечных мутаций и повреждения протоонкогенов. В НМРЛ при росте в культуре ткани в клетке часто возникают повреждения 1, 2, 3 и 9 хромосом. Хромосомные аберрации зарегистрированы в МРЛ в виде делеции (утраты части хромосомы) в коротком плече 3 хромосомы.

Рост и дифференцировка опухолевых клеток регулируется онкогенами и генами-супрессорами через их белковые продукты. Онкогены — нормальные клеточные гены (протоонкогены), изменение в структуре или уровне экспрессии которых приводят к продукции измененного белкового продукта и нарушению нормальных взаимосвязей с белками-партнерами. Антионкогены — гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, потеря которых влечет за собой нарушение контроля клеточной пролиферации. В настоящее время известно более 100 различных онкогенов и около 10 генов-супрессоров (подробнее см. соответствующий раздел).

Концепция протоонкогенов позволяет установить взаимосвязь между всеми теориями канцерогенеза, поскольку повреждение или активация этих особых генов может происходить при воздействии самых различных канцерогенов. Множественные хромосомные и генные мутации, выявляемые при раке легкого в пределах каждой опухоли, свидетельствуют в пользу гипотезы многоступенчатости онкогенеза.

Морфогенез и гистогенез

Начальным этапом морфогенеза центрального рака легкого является повреждение бронхиального эпителия. Реснитчатые и бокаловидные клетки слущиваются в просвет бронхов, обнажаются подлежащие слои базальных клеток, не защищенных от внешних воздействий ни ресничками, ни слизеобразованием. В этих условиях канцерогенные вещества могут свободно контактировать, накапливаться и повреждать базальные клетки, вызывая их пролиферацию — базально-клеточную гиперплазию. Продолжающееся действие канцерогенного агента может приводить к нарушению клеточной дифференцировки в очагах повреждения и к пролиферации базальных клеток, что вызывает развитие плоскоклеточной метаплазии. Эпителий в очагах плоскоклеточной метаплазии обладает повышенной чувствительностью к канцерогенным воздействиям и быстрее может подвергаться трансформации.

Следующим этапом морфогенеза является дисплазия эпителия, развивающаяся в бронхах в очагах плоскоклеточной метаплазии, особенно часто в местах выхода выводных протоков бронхиальных желез. Установлено, что дисплазия I и II степени может быть вызвана воздействием различных повреждающих агентов, как канцерогенных, так и неканцерогенных. Дисплазия эпителия бронхов III степени возникает в эксперименте только при действии канцерогенных веществ. Дисплазия и carcinoma in situ в интактных бронхах больных раком легкого выявляются в 2–3 раза чаще, чем у людей с неопухолевыми заболеваниями легких.

Морфогенез периферического рака легкого и предраковые изменения при нем изучены в гораздо меньшей степени, чем при центральном раке. Установлено, что периферический рак в подавляющем большинстве случаев развивается в очагах пневмосклероза после перенесенного туберкулеза, пневмоний, инфаркта легкого, вокруг инородных тел. В рубцах на периферии легкого обнаруживается широкий спектр предопухолевых изменений эпителия мелких бронхов, бронхиол, альвеол, часто выявляются очаги аденоматоза. Роль рубца в злокачественной трансформации клеток может быть связана с депонированием в нем канцерогенных агентов, гипоксией, местной иммунодепрессией, нарушением межклеточных регуляторных взаимодействий.

Гистогенез центрального рака легкого следует рассматривать с позиции цитогенеза легочного эпителия. В очагах дисплазии эпителия крупных бронхов обнаруживаются разнообразные клетки — цилиндрические, базальные, промежуточные, нейроэндокринные, сохраняющие митотическую активность, а, следовательно, способные подвергаться злокачественной трансформации. Поскольку очаги дисплазии крупных бронхов построены в основном из базальных клеток, мультипотентных цилиндрических клеток-предшественниц, промежуточных и нейроэндокринных клеток, преобладающими типами при центральном раке являются плоскоклеточный рак и мелкоклеточный рак. Крупноклеточный рак и аденокарцинома развиваются относительно редко.

Гистогенез периферического рака легкого несколько отличается от гистогенеза центрального рака в связи с тем, что на периферии в очагах дисплазии имеется большое разнообразие клеток, которые могут быть источником роста опухоли. Это цилиндрические, базальные, пререснитчатые, бокаловидные клетки, клетки Клара, пневмоциты II и, вероятно, эндокринные клетки. Кроме того, на периферии преобладают клетки с железистой дифференцировкой. Поэтому на периферии легкого развиваются практически те же гистологические типы рака легкого, что и в крупных бронхах, но с преобладанием железистых типов опухолей. В бронхиолах и альвеолах имеются клетки Клара и пневмоциты II, не встречающиеся в крупных бронх